辉瑞公布XELJANZ治疗RA患者上市后所需宁静性研究效果

本文摘要：编译丨柯柯1月27日，辉瑞宣布了类风湿枢纽炎（RA）药物XELJANZ®（tofacitinib，托法替尼）最近完成的上市后宁静性研究ORAL Surveillance（A3921133；NCT02092467）的配合主要终点效果，分析显示，预先指定的非劣效性尺度没有获得满足。

编译丨柯柯1月27日，辉瑞宣布了类风湿枢纽炎（RA）药物XELJANZ®（tofacitinib，托法替尼）最近完成的上市后宁静性研究ORAL Surveillance（A3921133；NCT02092467）的配合主要终点效果，分析显示，预先指定的非劣效性尺度没有获得满足。辉瑞先容，ORAL Surveillance研究的主要目的是评估两种剂量（5毫克和10毫克，天天两次）的托法替尼与TNF抑制剂（TNFi）相比，用于治疗50岁或以上、至少有一个分外心血管（CV）危险因素的类风湿枢纽炎（RA）患者的宁静性。该研究的配合主要终点是在主要心血管不良事件（MACE）和恶性肿瘤（不包罗非玄色素瘤皮肤癌 [NMSC]）方面，与TNFi相比，托法替尼具有非劣效性。

效果显示，在对托法替尼团结剂量与TNFi举行开端比力后发现，不切合预先划定的非劣效性尺度，研究未到达配合主要终点。凭据预先指定的二级比力，两种剂量的托法替尼治疗组在主要终点方面没有差异。这项研究是美国FDA要求的上市后试验，包罗了4362名接受研究治疗的受试者，开端分析发现，托法替尼治疗组泛起了135例MACE患者和164例恶性肿瘤患者（不包罗NMSC）。

基于Cox比例风险模型分析显示，托法替尼组有98例发生心血管事件，而TNFi组只有37例；122名服用托法替尼的患者发生了癌症，而42名服用TNFi的患者发生了癌症。凭据该药物治疗患者的陈诉数据分析，最常见的MACE是心肌梗死，最常见的恶性肿瘤（不包罗NMSC）是肺癌。在已知的MACE和恶性肿瘤危险因素患病率较高的受试者中（如年事较大、吸烟），所有治疗组的MACE和恶性肿瘤事件发生率都较高。MACE效果恶性肿瘤（不包罗NMSC）效果这一效果并不完全令人感应惊讶，因为近年来JAK抑制剂的药物警告层出不穷。

2019年，美国FDA曾警告称，天天两次服用10毫克Xeljanz会增加患者血栓形成的风险，并可能导致死亡。辉瑞已经指出了宁静性问题，并将上市后研究中的患者改为5毫克剂量，美国FDA对此很是关注，并对该药物发出了黑框警告。几个月后，欧洲药品治理局（EMA）也发出警告，建议在面临高血栓风险的患者中，应审慎使用任何剂量的Xeljanz。

可是辉瑞指出，现在尚未获得该研究的完整效果，除了配合主要终点，还包罗但不限于次要终点，如肺栓塞的发生、受试者的死亡率以及疗效数据。辉瑞正与美国FDA以及其他羁系机构互助，在获得完整的效果和分析后举行羁系审查。与之前的托法替尼研究差别，ORAL Surveillance研究专门用于评估该药物对于心血管事件和恶性肿瘤的风险，因此要求受试者年事为50岁或以上，而且在筛查时至少有一个分外的心血管风险因素。

这项研究中的所有受试者也需要有接受甲氨蝶呤治疗的配景才气入选。XELJANZ®（tofacitinib，托法替尼）是一种janus激酶1（JAK1）和janus激酶3（JAK3）的抑制剂，其滋扰JAK-STAT信号通路，通过抑制炎症介质的发生和抑制枢纽组织中STAT1依赖性基因迅速改善疾病。该药物在美国已被被批准用于四种适应症：1）接受甲氨蝶呤治疗失败后的中度至重度运动性RA成人患者，2）接受疾病修饰抗风湿药物（DMARD）治疗失败后的运动性银屑病枢纽炎（PsA）成人患者，3）接受肿瘤坏死因子抑制剂（TNFi）治疗失败后泛起中度至重度运动性溃疡性结肠炎（UC）的成人患者，4）2岁或2岁以上运动性多枢纽病程的青少年特发性枢纽炎（pcJIA）患者。

第四项适应症于2020年9月获得最新批准，其标志着托法替尼成为美国第一个也是唯一一个用于治疗pcJIA的JAK抑制剂。但现在看来，该药物的心血管和致癌风险使其市场营销面临更大的挑战。

除此之外，辉瑞还面临着来自肿瘤坏死因子抑制剂的市场竞争，好比艾伯维的Humira（修美乐），以及另一个强大的JAK抑制剂对手——艾伯维的Rinvoq。后者已经获得批准治疗RA，艾伯维也在寻求对Rinvoq治疗溃疡性结肠炎的适应症批准。虽然辉瑞研发管线中也有多款第二代JAK抑制剂正在研发中，但随着艾伯维Rinvoq获得批准，以及未来18个月将有不止一种新药进入市场，这一领域正变得越来越拥挤，加尔表现，“已经无法确定辉瑞的战略是否会发挥作用。”预计辉瑞2020年财政陈诉中Xeljanz的销售额为24亿美元，2025年该产物将到达销售峰值，但仅为28亿美元，并将于2026年失去专利掩护。

现在，辉瑞在JAK抑制剂方面的后续研究主力为abrocitinib。该公司预计美国FDA将在今年4月对这款治疗特应性皮炎的药物做出审批决议。

这将使辉瑞与赛诺菲/再生元的重磅脱销药Dupixent（可能另有Rinvoq）同台竞争。艾伯维也在瞄准特应性皮炎市场，并期待美国FDA在今年下半年做出裁决。辉瑞预计abrocitinib治疗特应性皮炎的年销售额将到达30亿美元，但鉴于该领域竞争很是猛烈，分析师对此表现怀疑。而且围绕着整个JAK抑制剂的宁静问题连续困扰着分析师。

参考泉源：1.Pfizer’s RA Hopeful Fails to Meet Co-Primary Endpoint in Safety Study2.PFIZER SHARES CO-PRIMARY ENDPOINT RESULTS FROM POST-MARKETING REQUIRED SAFETY STUDY OF XELJANZ® (TOFACITINIB) IN SUBJECTS WITH RHEUMATOID ARTHRITIS (RA)3.Pfizer’s Xeljanz fails RA safety study, making a tough rivalry with AbbVie's Rinvoq even tougher。

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